wolfram综合征

概述

病因

发病机制

症状

诊断

治疗

概述

Wolfram 综合征又名DIDMOAD 综合征[diabetes insipidus(尿崩症),diabetes mellitus(糖尿病),optic atrophy(视神经萎缩),deafness(耳聋)],属常染色体隐性遗传性神经变性疾病,1938 年由Wolfram 首先报道。该病的发病率约为1/10 万,其发病年龄多在20 岁以前,但亦有40 岁以后发病者。

病因

有关Wolfram综合征病因学的研究较多，多数学者认为该病是常染色体隐性遗传性疾病，也可散发。目前支持遗传性疾病的依据有：(1)Panamonta总结世界各地报告的100多例病人资料，发现该病遗传方式遵循孟德尔常染色体隐性遗传规律。(2)Karasik研究表明在多发病例家族中发病年龄有很高的一致性。(3)自1982-2002年很多学者做了患者的HLA单倍型分析，推论DIDMOAD为非自身免疫源性疾病。(4)Karasik研究表明此综合征患者有胰岛的细胞姜缩现象，但血中无胰岛的β细胞抗体。(5)Swift对该综合征的精神症状研究表明Wolfram综合征基因为致精神病基因，其基因编码为9-10个跨膜片段蛋白，(6)磁共振影像(MRI)学证据：获得性视神经萎缩者，MRI正常；遗传性者，MRI异常。此综合征的视神经有MRI信号异常，并有变性伴脱髓鞘改变。由此可见，越来越多的证据表明此综合征是一种与遗传相关的神经性退行性变疾病。

Wolfram综合征患者的许多异常表现常见于拟诊为线粒体疾病的患者，特别是慢性进行性眼外肌麻痹综合征（CPEO）的患者。这些引发了如下思索：Wolfram综合征患者可能联合存在潜在的线粒体功能障碍。线粒体功能障碍可以是核基因或线粒体基因异常的结果。因为维系线粒体正常功能的必需蛋白是由这两种基因所编码的。遗传方式可以帮助我们区分缺陷基因的位置。核基因突变是按照孟德尔方式向下传的。而线粒体DNA的缺陷是母系遗传的。但是许多患者是散发的或隐性遗传的，后者是从疾病在兄弟姐妹间的表达形式上推断出来。但这种兄弟姐妹间的遗传方式也可通过母系方式遗传。对几个家族的相关分析研究显示：Wolfram综合征缺陷基因位于4P16.1（WFS1）。另一个表型与染色体4q22-q24的第二个部位的缺陷有关（WFS2）。Wolfram综合征的表型可以是非特异性的，可反映许多不同种类的细胞核基因或线粒体基因的缺陷。

近年来，研究表明大多数Wolfram综合征是由WFS1基因突变所致，患者为突变纯合子或复合突变杂合子，前者多有近亲通婚。WFS1基因含有8个外显子，编码890个氨基酸组成的蛋白质Wolfram in。该蛋白表达广泛，在心、脑及胰腺有较高的表达，它的功能作用尚不明确，目前认为是一个跨膜蛋白，主要存在于内质网，与膜运输、蛋白加工和胰岛β细胞的抑制凋亡机制有关[6]。

发病机制

可能为多基因突变所致。

Wolflam综合征发病机制尚未明了，目前认为可能是由多基因突变所致。以往认为该病是由于线粒体基因缺陷所致,其中最常见的是 tRNAleu(UUB)nt3243A→G 点突变,后来人们发现许多Wolfram综合征患者并未检测出线粒体基因突变。1998 年该病的异常基因——WFS1 被发现,它位于第 4 号染色体的短臂(4pl6. 1)，另一异常基因——WFS2 位于长臂(4q22-24),均编码 wolframin(一种转运膜糖蛋白)。有研究指出,对于 90%的 Wolfram 综合征患者可检测出一种WFS 变异,故WFS变异可作为 Wolflam综合征诊断标准之一,但该病的诊断仍主要依靠临床指标。 染色体基因缺陷和(或)线粒体基因缺陷均可引起Wolfram 综合征,部分患者只有WFS 或线粒体基因缺陷,有的既有WFS变异,又有线粒体基因缺陷,但目前未发现 WFS变异与线粒体基因缺陷之间存在任何关联。

症状

表现为1 型糖尿病、眼部症状、耳聋、尿崩症

Wolfram综合征有4个主要症状:

1. 1 型糖尿病:常为首发疾病,多在儿童期发病,为胰岛素依赖型糖尿病。

2. 眼部症状:多在 6～7 岁开始出现视力减退,常于1 型糖尿病诊断后 2～3 年出现,98%伴有视神经萎缩,部分可伴有视野缺损、色盲、色素性视网膜炎、眼球震颤等,个别还可发生白内障。

3. 耳聋:以高频段为主,提示为神经性耳聋,其发生率约为70%。

4. 尿崩症:为中枢性,发生率约为32%,此外尚有肾盂积水,输尿管积水,低张力性膀胱等。

此外,Wolfram综合征还可伴随其他神经及精神系统表现,包括共济失调、 肌痉挛、 神经性膀胱、躁狂、抑郁、器质性脑病综合征等。内分泌系统可有垂体性侏儒症、甲状腺功能减退、性发育迟缓等症状。消化系统可有腹泻或便秘等症状。

诊断

主要依靠临床指标。 Wolfram综合征的诊断以临床表现为主,临床上若4种主要表现均有者为完全型,不全有者为不完全型,以后者多见。

治疗

由于Wolfram 综合征属遗传性疾病,目前尚无有效治疗措施,临床主要是对症处理即予以胰岛素控制血糖,醋酸去氨加压素改善多尿症状,配戴助听器改善耳聋等。