遗传性高酪胺酸血症_在线百科全书查询
遗传性高酪胺酸血症
遗传性高酪胺酸血症（hypertyrosinaemia；tyrosinaemia）为血浆中的酪胺酸升高，其造成的原因可能来自于原发性的代谢紊乱，或由其他原因所造成的肝病所引起。然而因高酪胺酸血症会造成肝脏的破坏，但许多的肝病亦会引起续发性的高酪胺酸血症，两者间不易区别。
临床治疗(NTBC的治疗（NTBC treament） 肝脏移殖（Liver Transplantation） 饮食控制（Dietary treament） 支持性的治疗（Supportive treament）)
简介
根据过去的研究报告显示，与高酪胺酸血症有关的酵素至少有三种：酪胺酸胺基转移（tyrosine aminotrasferase；TAT）、ρ-羟基-苯基-焦葡萄酸氧化（ρ-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase；4HPPD）及延胡索酰乙酰乙酸水解（fumarylacetoacetate hydrolase；FAH），其中，TAT的缺乏会造成眼睛和皮肤的高酪胺酸血症，称为酪胺酸血症第二型（Tyrosinaemia type II），又称为Richner-Hanhart症候群（Richner-Hanhart syndrome），主要特征为手掌脚掌角质化的白化症（palmoplantar keratosis）。4HPPD的缺乏会产生许多异常的代谢产物，包括ρ-羟基-苯基-焦葡萄糖酸、ρ-羟基-苯基-焦乳酸和ρ-羟基-苯基-焦醋酸，这种情况又称为酪胺酸尿症。而FAH的缺乏则会造成肝脏及肾脏的病变，称为酪胺酸血症第一型（Tyrosinaemia type I），又称为酪胺酸病（tyrosinosis），可分成急性与慢性两种。
早产的新生儿常有暂时性的酪胺酸血症（Trainsient neonatal tyrosinaemia），偶而再足月的新生儿亦可看到。这可能是新生儿4HPPD的尚未成熟或暂时缺乏、高量苯丙胺酸及酪胺酸的摄取、或是维他命C缺乏所造成。此种缺陷会随着婴儿的成长，4HPPD逐渐成熟而获得改善，亦可经由服用维他命C而很快地矫正。
生化原理
遗传性高酪胺酸血症第一型主要是因为FAH的缺乏所造成。在整个酪胺酸代谢成延胡索酸（fumarate）和乙酰乙酸（acetoacetate）共需五个反应步骤：
1. 由转胺作用形成ρ-羟基苯丙酮酸（ρ-hydroxyphenylpyruvate）。 2. 将含三个碳的支链同时氧化并转移，并且脱羧形成黑尿酸（homogentisate）。 3. 将黑尿酸氧化成顺丁烯二酸单酰乙酰乙酸（maleylacetoacetate）。 4. 将顺丁烯二酸单酰乙酰乙酸行异构作用成延胡索酰乙酰乙酸（fumarylacetoacetate）。 5. 将延胡索酰乙酰乙酸水解成延胡索酸和乙醯乙酸。 FAH参与了第五个反应的进行。当FAH缺乏时，整个酪胺酸的代谢会受到阻碍，使得延胡索酰乙酰乙酸会大量累积，顺丁烯二酸单酰乙酰乙酸也可能受到影响而累积在体内，造成肝及肾脏的伤害。这些代谢产物会被还原（reduce）及去羧基化（decarboxylate）成琥珀酰丙酮(succinylacetone；SA)，并聚集在病患的血浆及尿液中。因此，检验病患体内的SA浓度，可作为诊断高酪胺酸血症的重要依据。
目前已知FAH基因位于人体第15对染色体的长臂上（15q23-q25），属于自体隐性遗传。对病患肝细胞的DNA序列进行定序分析显示，有34个基因突变点与FAH的缺乏有关。
临床特征
1、急性高酪胺酸血症
这种情况的婴儿病程进行快速，若不及时治疗，病人将会迅速死亡。发作通常在1至6个月大的时候，病人常有食欲不振、呕吐、腹泻、腹胀及低血糖等病征，并会造成生长迟缓、焦虑不安、发烧及肝肿大的现象，同时会有黑便、吐血、血尿和淤血等溶血的表现，接着会造成肾小管功能失调（renal tubular dysfunction）。由于肝脏发生病变，使得病人逐渐出现佝偻症（rickets）、肝脾肿大等症状。有些病患会有神经方面的疾病及低张力的现象。这些神经方面的疾病可能伴随着更严重的并发症，例如有时会有类似急性间歇性咯紫质沉积症（acute intermittent porphyria）之症状发生、神经末梢病变所造成的肌肉无力症和高血压。随着病情的加剧，黄疸、水肿、腹部积水、嗜睡、昏迷、肝衰竭、甚至死亡等现象都会发生。
2、慢性高酪胺酸血症
大多数慢性高酪胺酸血症的病童都在一岁以后才发展出病状。生长迟缓、肠胃道症状、进行性肝硬化、多重肾缺损和佝偻症都是临床的表现。在疾病的早期可能只有酪胺酸升高，而较晚才会表现出甲硫胺酸（methionine）的升高。通常在10岁以前死亡，尸体解剖时常可看见肝肿瘤。
临床诊断
产前检查
1. 如父母已知造成高酪胺酸血症的基因突变点，可抽孕妇的羊水细胞，进行基因突变点的分析。
2. 亦可检测羊水中SA的浓度，看是否过高。
3. 采取孕妇的绒毛膜或羊水细胞，加以增殖培养。待收取一定数量的细胞后，测量细胞内FAH的活性，看是否有FAH缺乏的现象。
血液检测
高酪胺酸血症目前最具公信力的检验法是定量血液及尿液中的SA及其前趋物的浓度。这个方式虽然敏锐，但仍有少部分病患的SA浓度偏低，此时，就要以检测培养细胞的FAH活性来作为诊断的辅助。受到基因多变性的影响，一个健康个体的培养细胞也可能出现FAH低活性的现象。同样地，病人的肝脏检体也可能因为细胞培养时出现基因回复（reversed）的情形，以致于获得了高活性FAH的假象。因此，FAH酵素活性检测法仅能作为诊断时的参考，而不能作为诊断的唯一凭据。
除了SA的浓度可以作为高酪胺酸血症的诊断工具外，一些生化方面的检测亦可适用于一般患者。例如：血清中的酪胺酸浓度会增加，但甲硫胺酸的浓度则没有明显的提升。尿液中的ρ-羟基-苯基-焦葡萄糖酸、ρ-羟基-苯基-焦乳酸和ρ-羟基-苯基-焦醋酸浓度都会提高。当肾小管出现损坏时，则会表现出范康尼氏症候群（Fanconi syndrome），意即在尿中有高量的胺基酸、葡萄糖和磷酸盐。当肝脏细胞受到破坏，并且影响到蛋白质的生成时，也会出现一些多样的生化表现，可作为诊断的依据。例如：依赖维他命K的凝结因子在急性病患中的浓度相当高，而慢性病患体内的浓度也是不正常的。相对于肝脏其他酵素的活性而言，病患体内γ-Glutamyltransferase 的活性会提高。α-fetoprotein的浓度在急性病患的体内有明显的增加，但在慢性病患中则呈现正常的浓度。
临床治疗
NTBC的治疗（NTBC treament）
NTBC（2-（2-nitro-4-trifluoro-methylbenzoyl）-1,3-cyclo-hexanedione）是4HPPD的良好抑制剂，可以阻止ρ-羟基苯丙酮酸转变成黑尿酸，减少SA的产生，是最新用来治疗高酪胺酸血症的方法。根据研究报告显示：病人在每天口服0.6毫克/公斤的NTBC后，除了ρ-羟基苯丙酮酸与酪胺酸的浓度会增加外，其他生化上的异常都会变成正常，且临床的症状也会戏剧化地获得改善。NTBC亦可用以治疗此并在神经方面类似?咯紫质沉积症的症状。由于酪胺酸的浓度会因为NTBC的使用而增加，因此，饮食的控制仍是必须的。
长时期使用NTBC的相关研究已经被提出讨论，特别是NTBC与肝癌发生率间的关联性，目前尚无定论。愈早使用NTBC，则严重的异常就愈不易出现。到目前为止，NTBC尚无任何副作用的报导。
肝脏移殖（Liver Transplantation）
以肝赃移殖来治疗第一型高酪胺酸血症约有10年的发展时程，由于本型的病患会有肝脏方面的严重损害，因此，当接受者若能拥有提供者肝脏的正常表现时，病患的酵素缺失现象都会获得改善，血液及尿液中的不正常代谢产物都会消失。获得肝脏移殖后的病患可以正常的饮食，并不需要特别控制酪胺酸与苯丙胺酸的摄取量。虽然如此，病患尿液中SA的浓度仍然会有增加，推测是由于肾脏的问题所造成。肝脏移殖后对肾脏的长时期预后的仍不清楚。
饮食控制（Dietary treament）
饮食控制是最早用于治疗高酪胺酸血症的方法，其观念在于限制酪胺酸与苯丙胺酸的摄取量，使其量低到只提供身体正常生长所需即可。这样的食物必须来自于特殊的配方，主要是利用蛋白质的水解产物或不含酪胺酸与苯丙胺酸的胺基酸混合物，再添加极少量的天然蛋白质以补充适当的酪胺酸与苯丙胺酸。当病人分别对酪胺酸与苯丙胺酸的每天摄取量维持在15-20毫克/公斤时，体内SA的浓度就难以被侦测出来。藉由饮食的控制，因肾小管功能障碍所产生的病症，几乎可以完全回复成正常。但肝脏的疾病与恶性瘤的产生则无法藉此来获得治疗与预防，因此当肝脏严重受损或肿瘤产生时，仍需用肝脏移植等方法来改善病况。
支持性的治疗（Supportive treament）
对于急性发病的病患而言，支持性的处理是必要的。病患通常缺乏钾离子与磷酸盐，因此，需要适时适量的补充。此外，凝血因子、钙离子、白蛋白、磷酸盐、电解质和酸碱的平衡都需要受到严密的监控与矫正。当病患处于急性发作的情况下，酪胺酸与苯丙胺酸的摄取量就必须尽量降低到最少。增加维生素D可用来治疗佝偻症；病患如有感染，需要马上控制感染并加以处理。
