获得性纯巨核细胞再障血小板减少症

获得性无巨核细胞性血小板减少性紫癜(AATP)在临床上是一种比较少见的出血性疾病，最早由Korn首先报道。其特征为骨髓中巨核细胞数明显减少或完全缺如所致血小板显著减少，而其他细胞系均正常，也被称为获得性单纯无巨核细胞性血小板减少性紫癜(APATP)。有学者推测本病的发病机制类似于纯红再障，体内存针对巨核细胞前体细胞的抗体而抑制巨核细胞的发育成熟。AATP的临床进程多有不同，常可进展为再生障碍性贫血(AA)、骨髓增生异常综合征(MDS)甚至急性白血病.

病因及发病机制

AATP可以是原发性，也可继发于其他疾病，如AA、MDS、非白血性白血病、系统性红斑狼疮、系统性硬化病、经放射性碘治疗的Graves病、先天性风疹、登革热、艾滋病、病毒或药物致营养性维生素B。。缺乏以及滥用乙醇等n3。因此，可以认为AATP不是一种独立疾病，而是由多种病因引起的一组临床综合征AATP引起的血小板减少是由于血小板生成不足，而并非破坏加速所致，其主要原因是巨核细胞生成障碍。目前认为AATP患者可能存在以下多种致病机制：①巨核细胞及其前体细胞的内在缺陷。1982年Hoffman等提出具有缺陷的巨核细胞系早期袒细胞可诱发AATP，并通过免疫化学染色，证实AATP患者骨髓中缺乏巨核细胞和血小板糖蛋白阳性的单个核细胞；②巨核细胞集落形成单位(CFU—MK)生成显著减少。Katai等∞3证实将AATP患者的血清添加到正常骨髓细胞中培养，发现CFU—MK的形成将受到严重抑制，说明体液免疫在AATP的发病中具有重要作用。有研究发现AATP患者血清中存在一种IgG型自身抗体，作为CFU—MK的体液抑制因子，选择性作用于巨核细胞，而不影响粒单细胞集落(CFU—GM)和红系祖细胞集落(CFU—E)形成。此外，T淋巴细胞和黏附的单核细胞也可以通过产生一种可溶性因子而抑制CFU-MK形成；③血小板生成素(TP0)的作用。

TPO是一种血细胞生成因子，能刺激巨核细胞生成和血小板的产生，内源性TP0的水平受其受体c-mpl调控，c-mpl表达于血小板和巨核细胞。Shiozaki等四报道1例体内具有高水平IgG型抗TPO抗体的AATP患者，体外培养发现这种IgG抗体对TPO诱导的巨核细胞集落生成有抑制作用，在应用环孢素A(CsA)治疗后，随着抗TPO抗

体水平的降低，患者TP0浓度及血小板计数均明显升高，因此认为，针对TPO的自身抗体可能是导致AATP的发病机制之一；④巨核细胞终末期分化成熟障碍。有研究证明激活的抑制性T淋巴细胞(CD8+/DR一)亚群可抑制巨核细胞的分化“3。此外，CFU—MK对粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)作用敏感性的缺失也可导致巨核细胞的分化成熟障碍。陆德炎等∞3研究28例AATP患者，结果发现15例(53．6%)患者由于CFU—MK内在缺陷，6例(21．4%)患者由于血清中存有抑制CFU—MK形成的抑制因子，这些抑制因子可能为IgG抗体，选择性作用于巨核细胞。

临床表现

AATP发病无明显年龄倾向，但以青年女性居多，儿童较少见，女性发病多于男性。临床上主要为严重血小板减少的表现。以皮肤黏膜紫癜，月经过多为主要症状，国内报道出血部位依次为皮肤淤点、淤斑、牙龈出血、鼻出血、消化道出血、血尿等；约50%女性患者月经量过多。一般无贫血表现，如有贫血者，多因失血所致，急性失血性贫血与失血量平衡，长期慢性失血者可有缺铁表现。一般无肝脾肿大。继发性AATP，临床可伴有原发病的症状和体征。

实验室检查

AATP患者的血小板计数明显减低，约半数患者<30 X 109/L，血小板体积较小或正常，与特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者血小板体积增大不同。白细胞数及分类正常。血红蛋白多正常，也可因出血而贫血，大红细胞增多是本病特征。骨髓增生正常，少数可见到巨幼红细胞，巨核细胞减少或缺如，如骨髓原始细胞增多和(或)有细胞遗传异常，表明存在潜在的MDS。抗核抗体阳性少见，抗体介导的AATP患者中抗血小板抗体及血小板相关免疫球蛋白(PAIg)可增高。

诊断及鉴别诊断

1诊断

目前尚缺乏统一的诊断标准。结合文献可参考以下诊断标准：①血小板减少伴出血，白细胞计数和分类正常，血红蛋白及红细胞正常，有失血者可伴有贫血；②至少3次骨髓检查显示骨髓增生活跃，巨核细胞明显减少或消失(巨核细胞数≤5个/片)，其他细胞系无明显异常；③肝、脾、淋巴结一般不肿大；④骨髓CFU-MK体外培养无集落生长或集落形成显著减少，CFU—E、CFU—GM生长正常；⑤排除其他原因引起的血小板减少症。AATP为排除性诊断，骨髓中巨核细胞的数量为重要的诊断依据。因此骨髓检查应强调多次、多部位重复穿刺，以避免因操作误差和部位差异而误诊。其他应除外骨髓原因导致的血小板减少性疾病，包括MDS、自身免疫性疾病、病毒感染(肝炎病毒、HIV感染)以及药物和毒物等。

2鉴别诊断

AATP与获得性血小板破坏的因素相鉴 ①获得性骨髓细胞减少(恶性细胞骨髓浸润，放疗、化疗对骨髓的抑制作用，病毒及药物相关性AA，阵发性睡眠性血红蛋白尿，Fanconi贫血，骨髓纤维化等引起的血小板减少)。②骨髓巨核细胞细胞正常，但血小板生成有缺陷者(维生素B1。、叶酸、铁缺乏)。③骨髓正常，血小板生成调控异常(周期性血小板减少症，月经性血小板减少症等)。

AATP与ITP鉴别巨核细胞生成障碍是AATP患者血小板减少的主要原因，而ITP患者巨核细胞数一般正常或增高；ITP的血小板寿命缩短，在部分情况下禁忌血小板输注，而AATP的血小板寿命正常，血小板输注有效；ITP的治疗反应和预后良好，有些患者有自愈倾向，而AATP多数疗效较差。

AATP与AA的鉴别AATP可无贫血，如有贫血则与失血量成正比，网织红细胞(Ret)可以增高；白细胞计数及分类正常；骨髓除巨核系减少外，粒、红系增生正常。而AA有贫血，其程度与失血量不平衡，Ret降低；全血细胞减少，骨髓红系、粒系和巨核系均减少。由于部分病例可以转化为AA，因此认为某些AATP患者可能为AA初期的表现。

AATP与MDS-u的鉴别MDS-u(MDS不能分类)指血细胞减少，有造血发育异常现象但又不符合RA、RAS、RAEB、RCMD等的诊断条件，随病程进展最终常能确诊为MDS的一型，血常规可表现为单纯粒细胞或血小板减少；骨髓象常增生活跃，发育异常仅限于粒系或巨核系，以后者明显。AATP与单纯以血小板减少的MDS-u鉴别十分困难，应用细胞遗传学方法可能会做出准确的鉴别。

治疗及预后

AATP目前尚无标准的治疗方案，现多主张针对不同的病因、发病机制采取相应的治疗措施：①对存在继发性原因的，予去除病因；②支持治疗，对血小板重度低下并有严重出血倾向的，应给予血小板悬液输注，以避免脑出血等严重并发症的发生。③对存在巨核细胞或其前体细胞内在缺陷的患者，可给予雄激素、重组人细胞因子(如TP0、白介素11等)促进巨核细胞分化增殖；④免疫异常者，应首先考虑免疫抑制剂治疗，如糖皮质激素、环磷酰胺、长春新碱、CsA和ATG等。也可作脾切除术或应用IVIG治疗；⑤如对免疫抑制治疗无效者，可考虑造血干细胞移植。预后因个体的不同而有明显差异，大约1/3的AATP患者随疾病进展可转化为再生障碍性贫血，还有约1/3的患者(多见于老年患者)可进展为MDS甚至急性白血病。其余患者则可保持病情稳定，并持续多年，仅需间断输注血小板即可。

结语

AATP是一种临床转归呈现高度异质性的临床综合征，早期获得明确诊断和采取特效的治疗方法非常困难。随着疾病的进展，有些患者可迅速进展为是AA、MDS甚至急性白血病，因此AATP可能是上述这些疾病的早期阶段。目前尚无AATP的标准治疗方案，现有的一些治疗手段多来自一些个案报道，缺乏大规模随机受控实验研究的相关资料。此外，回顾有关纯巨核细胞再生障碍(APMA)的相关文献及病例，有学者认为APMA与AATP

是同一概念的不同描述，2者本质相同，应视为同一疾病n"。目前对确立AATP的精确诊断及特效治疗仍非常困难，需重点除外一些感染性疾病、MDS、ITP、结缔组织性疾病、血液学恶性疾病等引起的单纯血小板减少。希望随着生物学技术的发展，将来对这一疾病的本质有更多深入的了解，以期改进目前的治疗方法和改善患者的预后。