MIC基因

概述

MIC基因的结构与多态性

MIC基因的功能研究与展望

概述

MIC基因主要是参与人体免疫系统构建和恢复。MIC基因座位有7个成员基因只有MICA、MICB编码、转录和表达产物，但功能尚不清楚。MIC基因常常被用来确认胃癌等癌症，白血病等严重疾病治疗效果的指标之一。

MIC基因的结构与多态性

MICA和MICB基因包含长而紧密开放的阅读框, 编码MIC分子。MICC、MICD和MICE基因由于若干点突变或核苷酸缺失而成为假基因。MICA基因是HLA B最近的邻居, 距HLA B着丝粒端仅40kb。MICA基因全长11工722 bp，编码1382bp的转录子,有6个外显子, 外显子1编码L前导肽, 外显子2～6则分别编码胞膜外a1、a2和a3结构域、跨膜区(TM 区)和胞质区。MICB是MIC基因家族的第2位成员,位于HLA B位点着丝粒端约141.2 kb，基因全长12 930 bp，编码2 376 bp的转录子。这2个基因的编码区有90%以上的同源序列, 但与其他MHCI类基因差异很大, 与MHCⅠ类基因中编码胞外a1、a2和a3 的序列比较, 约有19%、25%、和35%的同源性。MICA和MICB基因的前导肽和a1外显子之间均由一个大内含子隔开, 分别长6 840 bp和7 352 bp。另外它们的胞质尾与3′非翻译顺序融合在一个外显子中,MICA和MICB的该外显子分别长302 bp和1 338 bp。MIC 的这2个结构特点不同于所有已知的MHCI类基因。MICBmRNA较MICA长是由于它的3′非翻译区较长。

MICA和MICB基因的多态性虽不如经典的HLA I类基因丰富，但亦很高，现发现有54个MICA等位基因和17个MICB等位基因。Fodil等在MICA基因外显子2～4（编码胞外结构域a1～a3)的核苷酸序列中共发现有27个核苷酸变异, 其中22个是非同义改变(4/6在a1，10/10在a2，8/11在a3)，在a1～a3中共有16个MICA等位基因的变异体。MICA分子多态残基分布在整个分子的胞外部分, 但在a2结构域中略有优势。此外,日本学者在MICA基因外显子5（编码跨膜区）发现了三核苷酸重复顺序（GCT）n微卫星多态性。目前为止检测到该微卫星顺序5个独特的等位基因，分别被称为MICA的﹡A4、﹡A5、﹡A6、﹡A9和﹡A5.1等位基因。前4个分别代表（GCT）的重复拷贝数为4、5、6、9，﹡A5.1则是在﹡A5的基础插入1个G，即(GCT) 4GGCT。这个（GGCT）序列导致移码突变，在TM区产生一个早现的终止密码子，编码一个可溶性的分泌型的MICA分子。MICB基因序列中亦发现了多态现象如: A1结构域中有3个非同义核苷酸变异, 在α2中1个，α3中2个，TM区1个。但没有一个与MICA多态残基一致。MICB基因第1内含子有1个二核苷酸重复序列的微卫星多态位点(CA/TG)，即CA14、CA15、CA16等等位基因, 分别表示CA的拷贝数为14、15、16，依次类推。

MIC基因的功能研究与展望

MICA和MICB的表达产物出现在上皮细胞系、胃肠道上皮细胞、角化细胞、内皮细胞和单核细胞，但在小肠上皮细胞中高表达。有文献表明，在氧化应激条件下，热休克反应元件可在启动子区上调MICA和MICB表达，说明该蛋白可在应激条件下诱导表达。但MIC基因的表达不受干扰素IFN γ的影响。也有研究显示NF κB可诱导活化的T细胞MICA的表达。而当结合于细胞表面的MIC分子进行肿瘤免疫监视时，上皮肿瘤衍生的可溶性MIC，可削弱NKG2D在CD8+αβ上的表达。推测MIC可作为宿主防御反应中的一个新成员，通过NK细胞和T细胞介导的细胞毒作用在胃肠道黏膜的炎症反应中发挥作用。存在有MICB无效基因的人群中，MICB糖蛋白在细胞表面表达的总量比不存在MICB无效基因的人群将近减少了一半，这样一来就减低了其作为肿瘤标志物的功能。说明其在慢性炎症和肿瘤免疫中占有举足轻重的地位。