亚甲基四氢叶酸还原酶

亚甲基四氢叶酸还原酶( methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR) 是叶酸代谢中的关键酶之一，可将还原型辅酶I (NADPH) 相关的5, 10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸[1]。前者生物学作用为细胞内一碳基团的传递体，参与嘌呤和嘧啶的合成及DNA修复过程；此外，5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，在甲硫氨酸合成酶的催化下，同型半胱氨酸接收甲基基团，生成蛋氨酸，并进一步复甲基化为S-腺苷甲硫氨酸，参与体内广泛的甲基化反应。这一代谢途径的正常运转在维持DNA正常甲基化和核苷酸从头合成以及DNA修复是至关重要的。

人类MTHFR基因位于染色体1p36.3，包括11（12）个外显子和10（11）个内含子，cDNA 全长2.2kb，编码分子量为74.6KD的蛋白。MTHFR是叶酸代谢中的关键酶，其氨基酸序列高度保守，如在叶酸结合结构域的MTHFR基因677位碱基C被T置换，产生Ala 222 Val错义突变，其合成的蛋白质会出现热稳定性降低和酶活性的改变。有研究表明纯合突变基因型(T/T)编码蛋白的酶活性仅相当于纯合野生基因型(C/C) 的30%，而杂合基因型(C/T) 编码蛋白的酶活性则相当于C/C 编码酶活性的65%。由于MTHFR的缺陷，导致了血液中5-甲基四氢叶酸的降低和同型半胱氨酸的堆积，使得作为甲基供体的蛋氨酸合成障碍，最终引起DNA的甲基化水平异常，体内外研究表明慢性叶酸或甲基缺乏与DNA甲基异常有关，并会造成DNA链断裂、染色体重组改变和染色体分离异常，干扰DNA合成和DNA损伤修复[13]。现有研究发现，MTHFR多态性在不同营养条件下的生物学效应有明显差异[13-15]，表明其在体内代谢过程的复杂性，因此，对MTHFR多态性的认识有助于我们了解叶酸代谢的个体差异，为进一步研究其与相关疾病的关系提供基础。