天然自身抗体_在线百科全书查询
天然自身抗体
天然自身抗体(natural autoantibody,NAA)是指在没有任何抗原主动免疫的情况下，正常机体内天然产生并存在的免疫球蛋白。历史上人们对NAA的认识经历了一个复杂而矛盾的过程，从一开始把所有的自身抗体一概看作是"可怕的自身毒素（horror autotoxicus）"，到发现并证实了NAA在正常人体内的存在，目前已逐步认识到NAA具有一系列重要的生物学功能，是机体天然免疫的重要组成部分。作为生理机制的NAA正在引起学术界的高度关注，有关NAA的研究论著数量也在迅速增多。
三种类型
NAA具有IgM、IgG和IgA三种同种型，在胚胎及新生儿时期主要为IgM，而成人则绝大部分属于IgG。NAA的同种型从μ链向γ链转变的机制尚不清楚，有人推测天然自身反应性B细胞本身可能具有从μ链向γ链转变的能力，而无需与T细胞进行反应，也有人认为成年个体血清中自身反应性IgG的产生有可能是天然自身反应性B细胞遭遇具有与自身表位相似的外来抗原的结果。
特点
在与抗原结合方面，NAA具有多反应性(poly-reactivity)的特点，能够识别数种自身或/和外来的抗原。多反应性的存在并不意味着NAA完全缺乏与抗原结合的特异性，每种自身反应性NAA都具有一套与众不同的特异性靶抗原。分析NAA的分子结构，发现其互补性决定区3（CDR3）是决定多反应性的主要部位，如将一多反应性单克隆抗体的重链CDR3移植到一个本来是单一反应性的IgG分子上，可以使该IgG获得多反应活性。
早期的文献表明NAA与自身抗原的结合具有低亲和力（affinity）和高亲合力（avidity）的特点。但近年发现NAA的亲和力变异很大，解离常数多在10 -5－10 -8 M范围，有人发现对IL-1α特异的NAA的解离常数高达5×10-11M。天然自身抗体并不一定必须具有较高的亲和力才能产生有效的免疫应答。低亲和力NAA间的网络性交互反应可以产生新的生物学活性，这些活性源于网络的综合效应，而不一定为组成网络的各独立成分所具备。
缔合性（connectivity）是用来描述抗体可变区（V区）与互补的Ig可变区或淋巴细胞表面受体可变区之间反应程度的概念。NAA表现出比外来抗原主动免疫所产生的"免疫"抗体更高的缔合性。NAA能识别自体血清中Ig的独特型，可为体液免疫系统提供构建V区介导的强大的网络潜力。通过与膜表面抗原结合，NAA可以激活B淋巴细胞，来调节整个B细胞的功能状态，包括NAA抗体的表达。正常IgG对全部T细胞repertoire的选择也具有重要潜能。因此，具有缔合性的NAA在维持机体自身稳定，特别是免疫系统的自稳态中具有非常重要的作用。
按照B细胞定位及表面标志的不同，可以将其分为传统的CD5-B细胞（B-2细胞）、腹腔CD5+ B细胞（B-1a细胞）和腹腔CD5- B细胞（B-1b细胞），目前多数学者认为B-1a细胞是产生NAA的主要细胞。人类胚胎期的B细胞repertoire主要表达自身反应性克隆，而此时CD5+ B细胞构成脾B细胞的50-70%，脐带血和肝B细胞的90%。但亦有资料显示CD5- B细胞也可以产生多反应性NAA，而类风湿性关节炎和Sjogren''s综合征患者循环血中CD5+ B细胞的数量增加，这些细胞被证明能够产生高亲和力的病理性自身抗体，所以NAA产生的细胞学基础尚需要进行更深入的研究加以阐明。 对人类天然自身抗体、外源性抗原诱导产生的单克隆抗体以及与自身免疫性疾病相关的单克隆抗体三者V区基因的分析研究，发现了一些它们各自抗原结合位点的基因结构特点。大多数NAA由胚系基因编码，而且实际上不发生突变，但编码NAA的胚系基因具有经体细胞突变后编码病理性自身抗体的潜能。
重大进展
IgG和IgM天然自身抗体都各自识别一组保守的自身抗原，且保持终生稳定。用ELISA方法观察NAA的抗原特异性，发现在鼠和人类，NAA可以与许多进化上保守的膜表面抗原、胞浆内抗原及循环血中的抗原成分结合。NAA还可以与某些病理性自身抗体识别共同的自身抗原，如甲状腺球蛋白、中性粒细胞胞浆抗原、内源性因子（intrinsic factor）、因子Ⅷ（Ⅷ factor）、肾小球基底膜等。 随着免疫学基础理论的发展和研究技术的进步，一些具有自身反应特性的抗体和免疫活性细胞逐渐被发现广泛地存在于正常的个体当中，越来越多的免疫学研究者开始认识到，自身免疫(autoimmunity)作为一种机制，不仅存在于自身免疫性疾病，也存在于正常生理情况，故有"生理性"(physiological)与"病理性"(pathological)之分。这一观念上的转变，被视为20世纪80年代以来免疫学基础理论的重大进展之一。
生理功能
NAA作为"生理性自身免疫"或称"正常自身免疫"(normal autoimmunity)的重要组成部分，在维护机体免疫状态平衡、调节生理机能、防御感染、监视肿瘤等多方面具有重要的意义。综合文献中的报道，NAA的生理功能主要有以下几个方面：①通过抗原交叉反应的特性识别病原微生物，可作为防御外来感染的第一道防线；②协助清除衰老或凋亡的细胞，参与生理稳定状态的调节；③参与向T细胞递呈抗原的作用；④能够结合并封闭超抗原、中和炎症介质从而发挥抗炎活性；⑤对肿瘤的发生有监视作用，可以通过结合于恶变细胞膜表面抗原而阻抑肿瘤的发展，或协助免疫细胞进行识别和杀伤；⑥通过抗独特型作用中和自发和少量产生的病理性自身抗体，防止自身免疫病的发生；⑦通过与T细胞、B细胞表面受体的结合影响这两种免疫细胞 repertoire的形成，参与免疫系统自身稳定的调节。
天然自身抗体的功能和意义
目前，经确认的人类自身免疫性疾病有20 多种，其中的绝大多数以自身抗体为致病因子；还有许多其它人类疾病与自身抗体密切相关。因此，提到自身杭体，人们往往将它与疾病相联系。 但近十几年来，一些免疫学研究者开始认识到，自身免疫(autoimmunity)，作为一种机制，不仅存在于自身免疫性疾病，也存在于正常生理情况，故有“生理性”(physiological) 与“病理性”(pathological) 之分。这一观念上的转变，被视为80年代以来免疫学基础理论的重大进展之一。天然自身抗体就是“生理性自身免疫”或称“正常自身免疫" (normal autoimmunity) 的主要组成部分。
1、存在的普遍性
近二十年来的研究表明，正常人和动物体内普遍存在着大量的自身抗体D ，即天然自身抗休(NAA. naturalautoantibody) ,NAA所识别的自身抗原涉及众多机体成份，有的位于细胞内(如多种细胞骨架蛋白。组蛋白) ，有的位于细胞膜〔如A2 徽球蛋白) ，有的位于细胞外液(如转铁蛋白) ; 从化学本质上区分。除蛋白质外，还有核酸(DNA 等)、脂类(胆固醉、磷脂) 和多糖。一些细胞因子和激素也是NAA 识别的成分，甚至免疫系统本身的功能蛋白，如MHC分子，T 细胞
受休、CD4, CD8，都已证明是NAA 识别的对象。NAA本身，可以是Igm，也可以是IgG 或工gA.NAA 不仅存在于人和小鼠体内，也存在于兔、大鼠和鱼等动物体内。有人认为NAA 的存在不过是抗徽生物抗体与自身抗原产生文叉反应的结果.其实不然，因为在新生儿和新生小鼠体内均可发现NAA;无菌条件下喂养的小鼠也不例外关于NAA 的存在，不仅有大量的血清学证据，还有充分的细胞学证据在用正常未免疫小鼠脾细胞制作的杂交瘤细胞中，有相当大一部分细胞克隆能分泌自身反应性(autoreactive)抗体[，〕在被EB病毒水生化的IE 常人B淋巴细胞中，分泌自身抗体的细胞克隆也占很高的比例[t7。有证据表明，人B 淋巴细胞中的CD5'' 细胞(相当于小鼠的Ly-I 细胞) 可能是专门负责产生NAA 的细胞群. 但尚待进一步证实
2、 NAA 的特性
NAA 具有与病理性自身抗体和人工免疫产生的抗体不同的特性[D 。首先，NAA大多表现出广泛的多反应性(polyreactivity或multi-reactivity)，即一种NAA可以识别两种以上的抗原。经人〔免疫诱导产生的抗体在其亲和力成熟过程中往往发生可变区的体细胞突变(somatic mutation) , 病理性自身抗体在这方面与人工免疫抗体相似，而NAA 的可变区往往由未发生体细胞突变的胚系抗体基因(germline antibody gene) 编码。由于未经过亲和力成熟过程，大多数NAA 对抗原的亲合力较低,NAA可变区往往含有较多的喊性氮基酸，特别是精氨酸. 带侧链轻基的氨基酸似乎也相对较多。因此，NAA 的抗原结合位点往往是亲水环境.在机体内，NAA之间并不是相互独__立的，而是呈现广泛的交互反应。其分子基础为独特型抗独特型相互作用(idiotype-antiidiotype interaction) 。这一性质被称为NAA 的缔合性(connectivity) ，它使体内NAA 形成一张相互制约的网络结构. 血清中IgG类型的NAA 受Igm 及其它些因子的部分抑制，而工gMNAA不存在这种情况。
3、NAA的功能多样性
大量研究表明，NAA 具有广泛的功能和作用。
3. 1 维持内环境稳定作用: Grabar 认为。NAA 通过与衰亡细胞以及某些代谢产物结合，可以促进后者的清除，有利于维持机体内环境的隐定[‘〕。例如，抗区带3 蛋白(band-3protein)NAA与衰老红细胞的结合，可以促进单核细胞对衰老红细胞的吞嗡作用。
3. 2 免疫调节: NAA 作为正常机体免疫系统的一部分，对免疫系统具有多重调节作用。这首先归因于NAA通过独特型相互作用在NAA 内部、NAA 与其它天然抗体之间、NAA 与T细胞受体之间形成的网络系统表面携带多反应性自身抗体的B淋巴细胞可能在抗原提呈中起重要作用n1 抗坛E NAA 可能具有抗过敏作用。Cohen 和Cooke 还提出一个假说. 认为NAA 可以防止自身免疫性疾病的发生[s1
3. 3 杭感染NAA的多反应性，使它们既能与自身抗原结合，也能与病原微生物结合，具有“万能钥匙”(skeleton key) 的性质。在特异性抗感染免疫反应产生以前，这一作用尤为重要。实际上，可以把NAA看作抵抗微生物入侵的第一道防线或第一道免疫屏障(first line of defense, or first immune barrier ) .
3. 4 催化活性: 1995 年Paul 等报道，从免疫的动物和正常人血清纯化的IgG 组分具有广泛的蛋白水解活性。由于该类活性对肤类底物的选择性较差。被称作多反应性蛋白水解活性(polyreactiveproteolytic activity)。奇怪的是，这类活性在一些自身免疫性疾病中明显降低; 相应地，在部分自身免疫性疾病病人的自身抗体库中出现了高度选择性的蛋白水解活性t''1
3. 5 其它作用: 1997年Dicout 和Nerriere 报道, NAA 可能象许多血浆蛋白那样具有运送小分子活性物质的作用圈。还有研究证明，一株被称为SCH94. 03 的单克隆NAA 可以促进多发硬化症小鼠中枢神经系统的再甘鞘化〔remyelination) ，从而促进中枢系统的损伤修复DI. 可以相信，随着研究的深入，还将发现NAA 的一些新的功能和作用
4、NAA 的理论意义
德国免疫学家Paul Ehrlich 早在约100 年前就创用“horrorautotoxicus" 恐怖的自身毒家) 一词。强调自身抗体是有害的。一旦出现将造成可怕的后果。NAA 的发现，一改“自身抗体有害”的传统观点，将自身免疫机制引入正常的免疫系统，要求人们在免疫学观念上实现由“horro r autotoxicus" 向"gnothi seauton'' (古希腊语，意即knowyourself— 认识你自己) 的_______转变G7。由NAA和生理状态下存在的自身反应性T 细胞组成的生理性自身免疫机制，不仅对机体无害，而且具有重要的功能NAA 还向经典的“克隆选择学说. 提出了挑战。Burnet 在“克隆选择学说钾中指出，能产生自身抗体的细胞将被机体视为“禁忌细胞" ( forbidden clone ) 而被清除(clonal delet ion) ，故在正常机体内不存在自身抗体，这与NAA大量、普谊存在的事实相悖。结合其它情况，一些研究人员已经开始寻找新的、比克隆选择学说具有更广泛适应性的免疫学理论。NAA 在方法学上给免疫学研究的启示是、要注意研究正常、天然状态下的免疫系统及其自主活动(autonomous activities)，而不是只研究面对外来抗原选择压力时的免疫系统，因为两种情况下免疫系统的行为样式可能是不同的。
5、NAA 的临床意义
NAA 还具有重要的临床意义。首先，在一些临床疾病中，机体的N人A 将发生质和量的变化。感染性疾病(如疟疾，AIDS) 往往伴随NAA 水平的普遍上升; 在纯合子地中海贫血病人中，工gA NAA 水平升高，在精神分裂症病人中，针对肌红蛋白、微管蛋白的IgM NAA 活性升高，针对多巴胺的址MNAA活性则降低，对其它一些自身抗原的反应性则与正常人水平无异. 在一些自身免疫性疾病(如SLE) 中，NAA 的整体反应性模式与正常人的不同。临床上已经证明，大剂量静脉输入正常人免疫球蛋白疗法对许多疾病(包括感染，自身免疫性疾病) 具有良好的效果其机理可能不是单一的。NAA研究可以为该疗法提供部分理论依据，并有助于该方法的进一步完善. 讨论NAA 的临床意义必须提到NAA 与病理性自身抗体之间的关系。一方面, NAA 的免疫调节功能可能有助于防止病理性自身抗体和自身免疫性疾病的发生Csl ; 另一方面，也有研究表明，一些NAA 可能是病理性自身抗休的前身。
