泌乳素瘤

泌乳素瘤（PRL）的发生率仅次于无功能性腺瘤， 是功能性垂体腺瘤中最常见的类型。女性发病率明显高于男性，PRL瘤在女性表现为继发性月经稀少、闭经、泌乳，在男性主要表现为性功能障碍。

西医学名：泌乳素瘤

其他名称：催乳素瘤

所属科室：内科 -

主要症状：继发性月经稀少，泌乳

传染性：无传染性

发病原因

临床表现

实验室和其他检查

诊断鉴别(疾病诊断 鉴别诊断)

疾病治疗

发病原因

PRL是由199 个氨基酸组成的多肽,相对分子质量为23 ku。由垂体前叶泌乳细胞分泌在调节生殖功能等方面起重要作用。主要作用是刺激乳腺上皮细胞增殖促进妊娠期乳腺发育并诱导泌乳；但对垂体促性腺激素却起负调节作用。此外它还能结合性腺、淋巴细胞和肝脏的特异性受体而发挥作用。PRL的分泌方式为脉冲式在睡眠、应激、妊娠、胸壁刺激或者创伤的时候分泌量会明显增加。PRL的分泌受到下丘脑PRL分泌释放因子（PRF）和PRL分泌释放抑制因子（PIF）的双重调节。PRL在正常情况下以PIF的抑制性影响为主下丘脑病变、垂体柄中断等都能使PRL分泌增加原因是PIF的抑制性调节受减弱。多巴胺是一种典型的PIF。

男性正常PRL水平有助于维持睾丸内高水平的睾酮并影响附属性腺的生长和分泌。血清PRL水平升高可干扰GnRH的周期性释放消除促性腺激素释放激素的脉冲式分泌使LH和FSH释放减少最终导致性腺功能低下。

PRL瘤确切的发病机制不明一方面可能与下丘脑调节垂体PRL细胞方面的功能紊乱有关另一方面也有可能与垂体PRL分泌细胞原发性内在缺陷有关。

临床表现

1. 性腺功能减退和泌乳

闭经泌乳综合征是女性PRL瘤的特征性表现。患者开始往往表现为月经稀发、经量减少然后逐渐出现闭经。泌乳多为触发性严重时可自发性一般为乳白色乳液。

2. 肿瘤压迫症状

微腺瘤一般无该症状巨大腺瘤和侵袭性大腺瘤常常会引起该症状。头痛是由于肿瘤压迫硬脑膜导致。视野缺损、眼外肌麻痹等是侵袭性肿瘤侵犯两侧海绵窦压迫动眼神经等引起。颞侧视野缺损最为常见,是视交叉受压所导致的。有部分垂体PRL瘤会以视野受损为首要表现。

3. 男性PRL瘤

男性PRL瘤占PRL瘤的10 %-27.8 %。与女性PRL瘤相比,男性PRL瘤多为大腺瘤或巨大腺瘤,呈侵袭性生长,病理性有丝分裂活动相对较高,对手术、药物及放射治疗敏感性低,临床治愈缓解率低,是垂体PRL腺瘤中的特殊类型。 男性泌乳腺瘤患者就诊时几乎均有明显的临床症状,其主要表现为以下几个方面。①性功能障碍:主要表现为性欲低下、阳痿、不育和性腺机能减退等几个方面。②视力下降和（或） 视野缺损。③头痛。④男性乳房发育（极少溢乳）。待病人意识到性功能减退而就诊时候PRL瘤往往较大。因此就诊时头痛和视野缺损的发病率比女性要高得多。

4. 其他症状

部分患者可能会突然出现剧烈头痛伴有恶心、呕吐严重病例会出现急性视功能障碍眼睑下垂和其他脑神经症状甚至昏迷这是急性垂体卒中的表现需要急救处理。也有部分患者以隐匿性卒中起病单纯表现为垂体前叶功能减退。

实验室和其他检查

1. PRL水平测定

血PRL水平在不同生理情况及各种应激下波动很大。PRL瘤患者血清PRL水平变化幅度同样也很大可从100到2000ug/l当PRL>200ug/l时则可确诊PRL瘤。PRL瘤的大小与血清PRL水平相关肿瘤越大PRL水平越高。

甲氧氯普胺兴奋试验：：静脉注射甲氧氯普胺于0、20、30、60min分别采血测PRL。峰值见于20-30min正常人升高幅度5-10倍以上。PRL瘤基值水平显著升高兴奋后升高不明显提示PRL分泌为自主高分泌。

2. 影像学检查

垂体PRL瘤的影像学检查目前多采用MRI检查。MRI检查能够发现PRL瘤。大腺瘤和巨大侵袭性腺瘤都可以明确肿瘤大小、对周围组织的压迫和浸润、海绵窦受累的情况并且可以评价药物治疗后肿瘤缩小以及手术后垂体残余瘤是否复发等情况。微腺瘤有时通过MRI检查不能够发现但是间接征象有助于PRL瘤的定位尤其是在女性和病情的早期阶段。

诊断鉴别

疾病诊断

对于有相应临床表现并高度可疑PRL瘤的患者诊断步骤包括：①1.定性诊断：首先测血PRL ,一般> 100μg/ L 高度怀疑>200μg/ L基本可疑确诊。其次是排除生理性、药理性等导致高PRL血症。需要注意也有部分PRL瘤PRL<100μg/L。②2.定位诊断：MRI 检查垂体部位,多数情况下可以发现肿瘤。在女性部分微腺瘤体积很小MRI不容易观察到肿瘤的直接征象但是往往通过间接征象可以发现肿瘤：垂体柄偏移、垂体上缘隆起和鞍底下陷等。

鉴别诊断

导致高PRL血症的病因众多分为生理性、药理性和肿瘤性等。诊断PRL瘤必须有明确的证据除外其他因素所导致的PRL增高。

（1）生理性因素

妊娠及哺乳。PRL 可因应激、睡眠（因昼夜节律午夜至凌晨为其高峰） 、体力活动、低血糖及性活动反应而短暂升高。

（2）药理性因素

因PRL 分泌主要受多巴胺抑制,所以任何能减少多巴胺的药物都可能使PRL 升高。如多巴胺受体阻滞剂（抗精神病药） :：氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静;；镇吐及胃动力调节剂:：多潘立酮（吗丁啉） 、灭吐灵（胃复安） ;；降压药:：利血平、α2甲基多巴、异搏定;；抗抑郁剂:：氟西汀、丙咪嗪、三环类抗抑郁剂;；H2 拮抗剂:：雷尼替丁、西咪替丁;；大剂量雌激素;蛋白酶抑制剂:齐多他定、茚地那韦;；促性腺激素释放激素（GnRH） 激动剂（曲普瑞林） 及阿片类等。

（3）胸壁刺激

胸壁创伤或胸廓带状疱疹可以刺激自主神经系统使多巴胺水平降低, PRL水平升高。哺乳时吮吸乳头及刺激乳房都可升高PRL。

（4）下丘脑原因

原发性甲状腺功能减退及肾上腺功能减退均可使下丘脑分泌增加TRH而刺激PRL升高。

疾病治疗

垂体PRL腺瘤的治疗应遵循如下原则: ：①使PRL分泌达到正常水平；②保留或恢复垂体的正常功能；③缩减肿瘤体积；④消除或缓解颅内压迫症状（如视神经压迫等）。目前PRL瘤的治疗主要包括药物治疗、手术治疗以及放射治疗。

1. 内科治疗

多巴胺受体激动剂是目前首选的治疗药物能抑制PRL基因的表达和PRL细胞的代谢,导致PRL的合成和释放下降,并使瘤体缩小。

（1）溴隐亭

溴隐亭是一种麦角衍生物,它能与正常或者腺瘤的PRL细胞结合并刺激其D2 型受体。口服溴隐亭3 h 后血药浓度达到高峰,7 h后浓度逐渐降低。溴隐亭的用量一般可从每晚0. 625 mg 开始,一周后早晨加1. 25 mg ,之后每周约增加1. 25 mg 至总量达2. 5～15 mg/ d。溴隐亭最常见的副作用是恶心、呕吐,另外还有头痛、眩晕、疲劳及体位性低血压等。溴隐亭能使70 %～90 %的患者血PRL水平和月经恢复正常。在男性患者中的治疗取得了相似的结果。溴隐亭治疗后肿瘤体积会逐渐缩小尤其是侵袭性巨大PRL瘤治疗效果更为理想数日后患者的视野受损情况就会有明显改善。大约有5%的患者对溴隐亭不能耐受,大约10%的患者存在溴隐亭抵抗。

（2）卡麦角林

卡麦角林也是麦角衍生物,是一种选择性的长效多巴胺D2 型受体激动药。其半衰期约65 h ,每周只要给药1～2 次。卡麦角林起始剂量为0. .25 mg ,2 次/ 周,然后根据血PRL水平逐渐增加剂量。卡麦角林的副作用较少,以头疼最为常见,亦有恶心、眩晕、嗜睡及体位性低血压等。

多巴胺受体激动剂治疗最大的缺点是理论上要求患者终身服药。当血PRL水平维持正常达2 年或者PRL瘤的体积缩小50%以上,多巴胺受体激动剂的用量宜逐渐减少。经过2 年不间断的治疗,即使很小的剂量也能很好地控制PRL瘤患者血PRL水平和肿瘤的生长。

2. 经蝶窦垂体瘤切除术

经蝶窦垂体瘤切除术是近年来发展完善起来的微创手术。PRL微腺瘤术后5 年治愈率达到91 %。因此对于微小PRL瘤特别是血PRL< 200μg/ L 的患者手术治疗是较理想的。然而手术治疗对于巨大PRL瘤的治愈率很低,有报道仅为四分之一。大约10 %～30 %的患者术后会出现垂体功能减退。因此目前多数学者仍建议对于多巴胺受体激动剂不能耐受或者存在抵抗的患者、或那些不愿长期接受药物治疗者应采取手术治疗。手术的并发症主要是垂体前叶功能减退、脑脊液鼻漏、暂时性和永久性尿崩症等等。术后应当对相关并发症进行监测一旦发现及时给予处理。

3. γ刀治疗

立体定向放射外科治疗已经被用于PRL瘤的治疗。它可用于常规手术治疗禁忌和药物治疗失败的患者。有研究发现经γ治疗后2 年有87 %的患者血PRL水平恢复正常。γ刀作为新的治疗措施, 具有安全、有效、微创、痛苦少等优越性, 能较好地改善症状、控制肿瘤生长及血浆PRL 水平, 可用于药物治疗无效、术后残留、患者拒绝其它治方案及复发的部分PRL腺瘤患者。但是, γ刀治疗存在一定的风险, 主要在于对肿瘤较大的病例, 因边缘邻近视神经视交叉, 可能导致视神经放射损伤, 其次是因个体差异, 个别患者正常垂体组织对放射敏感, 可能导致垂体功能低下。但是, 对侵袭性PRL瘤, 首选γ刀治疗疗效不够理想, 因肿瘤太大, 邻近视神经、视交叉, 照射剂量不足, 不能有效控制肿瘤生长、降低血浆PRL 水平及改善症状。

综上所述, 上述各种治疗方案, 只要指征选择恰当, 都可达到良好疗效。应当坚持原则性和灵活性相结合, 提倡个性化治疗原则: ①微腺瘤：治疗方案选择首选溴隐停长期控制, 如果溴隐停治疗1～ 3 个月症状仍无明显改善, 肿瘤没有明显缩小, 或不能耐受药物副作用, 改行经蝶显微手术或γ刀治疗。②大腺瘤（非侵袭性）：治疗方案选择首选经蝶手术治疗, 术后有肿瘤残余或复发者辅以溴隐停长期控制或/和接受γ刀治疗。③侵袭性腺瘤：治疗方案选择联合溴隐停- 手术- γ刀治疗。④γ刀治疗作为新的治疗措施已经显示出独特的优势, 在指征选择恰当的病例, 能有效地控制肿瘤生长、血浆PRL 水平及明显改善症状。但远期疗效及对垂体的长期影响尚有待进一步观察, 适应症仍有调整完善的必要。

4. 药物与妊娠

大约80%的女性PRL瘤患者经过多巴胺受体激动剂治疗后可怀孕。作为一般性原则,胎儿应尽可能少地暴露于药物。因此一旦出现2～3 次月经就应避孕以使月经周期建立,从而使女性知道何时停经。如果怀孕前PRL瘤直径<10 mm,因肿瘤增大的可能性很小,可停止使用多巴胺受体激动剂。如果怀孕前PRL瘤直径≥10 mm,则应选用多巴胺受体激动剂继续治疗。国外一项有2437名女性参加的多中心研究探讨了部分或全程孕期使用溴隐亭的安全性,并对母亲孕期服用溴隐亭的胎儿到9岁儿童进行观察,已经证实溴隐亭在孕期使用安全。溴隐亭可降低母亲和胎儿的血催乳素水平,但自发流产、先天畸形、多胎妊娠等并未增加。

5. 男性PRL瘤

男性PRL瘤多为大腺瘤或巨大腺瘤,呈侵袭性生长。与女性泌PRL瘤一样,男性PRL瘤的治疗目标是使血清PRL 水平恢复正常、腺瘤缩小、恢复垂体功能。男性PRL瘤中大腺瘤占大多数,因此缩小肿瘤体积成为关注的问题,特别是肿瘤压迫视交叉和其它占位效应。其治疗方法主要包括药物、手术和放射治疗,随着新一代的多巴胺激动剂在临床的广泛应用,目前多数学者主张将药物治疗作为泌乳素腺瘤的首选治疗。对于侵袭性巨大PRL瘤溴隐亭治疗有时在很短的时间内就能够取得瘤体缩小、PRL水平迅速下降、肿瘤浸润和压迫症状迅速改善的效果。