联苯双酯滴丸_在线百科全书查询
联苯双酯滴丸
联苯双酯滴丸为治疗肝炎的降酶药物，是合成五味子丙素时的中间体。小鼠口服本品150～200mg/kg，可减轻四氯化碳所致的肝脏损害和谷丙转胺酶（ALT）升高。对四氯化碳所致的肝脏微粒体脂质过氧化、四氯化碳代谢转化为一氧化碳有抑制作用，并降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶Ⅱ及氧的消耗，从而保护肝细胞生物膜的结构和功能。
简介
联苯双酯滴丸拼音名：Lianbenshuangzhi Diwan
英文名：Bifendate Pills
书页号：2000年版二部－810
本品含联苯双酯(C20H18O10) 应为标示量的90.0％～110.0 ％。
性状
本品为糖衣滴丸。
鉴别
取本品15丸，加水 5ml，振摇使辅料溶解，离心10分钟，弃去上清液，
再加水5ml ，离心10分钟，弃去上清液，离心沉降物照联苯双酯项下的鉴别(1)、(2)、
(3)项试验，显相同的反应。
检查
含量均匀度 取本品10丸，分别置25ml磨口试管中，加水1ml,振摇至滴
丸溶解，精密加氯仿10ml，振摇5 分钟，静置分层后，弃去上面的水层，加无水硫酸钠
1g，振摇1分钟，静置至氯仿层澄清，精密量取澄清的氯仿液5ml，置小烧杯中，置水浴
上加热蒸干，加乙醇10ml，置水浴上加热使溶解，放冷，移入50ml量瓶中，加乙醇至刻
度，摇匀。同法操作做空白液，照分光光度法（附录Ⅳ A），在278nm的波长处测定吸
收度，按C20H18O10的吸收系数（Ｅ1% 1cm）为363计算含量，应符合规定（附录Ⅹ E）。
其他 应符合丸剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ H）。
含量测定
取本品20丸，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于联苯双酯
3mg ），置25ml磨口试管中，加水1ml ，振摇2 分钟，精密加氯仿20ml，振摇5 分钟，
静置分层后，弃去上面的水层，加无水硫酸钠1g，振摇1 分钟，静置至氯仿层澄清，精
密量取澄清的氯仿液5ml ，置小烧杯中，置水浴上加热蒸干，加乙醇10ml，置水浴上加
热使溶解，放冷，移入50ml量瓶中，加乙醇至刻度，摇匀。另取氯仿20ml，同法操作作
为空白液。照分光光度法（附录Ⅳ A），在278nm 的波长处测定吸收度，按C20H18O10
的吸收系数（Ｅ1% 1cm）为363 计算，即得。
类别
同联苯双酯。
规格
1.5mg
贮藏
密封，在干燥处保存。
本品主要成份为：联苯双酯。其化学名称为：4, 4′-二甲氧基-5, 6, 5′, 6′-二次甲二氧-2, 2′-二甲酸甲酯联苯。
结构式：
分子式：C20H18O10
分子量：418.36
性状
为白色结晶粉末，几乎不溶于水或乙醇，易溶于氯仿。本品为糖衣滴丸。
药理毒理
本品亦可降低泼尼松诱导的肝脏ALT升高，能促进部分肝切除小鼠的肝脏再生。本品的降酶作用并非直接抑制血清及肝脏ALT活性，也不加速血液中ALT的失活，可能是肝组织损害减轻的反映。本品对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。对部分肝炎病人有改善蛋白代谢作用，使白蛋白升高，球蛋白降低。对HbsAg及HbeAg无阴转作用，也不能使肿大的肝脾缩小。
药代动力学
本品口服吸收约30%，肝脏首关作用下迅速被代谢转化。24小时内70%左右自粪便排出。滴丸剂的生物利用度为片剂的1.25～2.37倍。
治疗作用
治疗500余例ALT持续增高的慢性病毒性肝炎患者，有明显的降转氨酶作用，1个月后80%患者的ALT恢复正常，治疗3个月正常率达85%.对慢性肝炎的症状如肝区痛、乏力、腹胀等也有一定的改善作用，但对其他的肝功能试验改善不大，对HBV的血清标志也无作用。
本品的缺点是停药以后，ALT往往又升高，ALT的反跳率可达50%~80%.“反跳”病例再服联苯双酯，血清ALT仍然明显下降。根据一组双盲随机对照研究，本品对慢性乙肝的组织学改善与对照组无显著差异。因此，严格来讲，联苯双酯的作用仅为降酶，而并不能改善慢性肝炎的病理，也没有抑制病毒复制的作用。
联苯双酯滴丸副作用
1、患者在服用联苯双酯滴丸的过程中可能会出现口干、轻度恶心、皮疹等一系列不适症状，一般加用抗变态反应药物后即可消失。
2、服用者可能会出现转氨酶不稳定的现象，反复升降，而且停药后很容易反弹。
3、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝硬化、慢性肝炎活动期都不宜服用联苯双酯滴丸，否则可能会导致严重后果。
为了减少副作用的发生，建议患者一定要在医生的指导和建议下使用，如果患者在使用联苯双酯滴丸的过程中，如果出现的副作用严重或者病情逐步恶化时，要及时停药！
临床研究
1. 观察肾移植受者术后联苯双酯(BFD)与环孢素A(CsA)合用后对全血CsA浓度的影响 方法：选择106例肾移植术后采用CsA+泼尼松(Pred)+硫唑嘌呤(Aza)三联用药方案的受者为研究对象;其中65例服用了BFD的受者为实验组,41例未服用BFD的患者为对照组.分别检测两组的全血CsA浓度及肝、肾功能,作为临床评价指标.结果实验组全血CsA浓度与服用BFD前比较,降幅达26.5%,与对照组比较,亦有显著性降低(P＜0.001).实验组服用BFD后,能有效降低异常升高的血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)含量,对其它肝、肾功能指标无明显影响;停用BFD后,全血CsA浓度明显升高,增幅达37.2%.结论：服用BFD能明显降低肾移植受者CsA血药浓度.
2. 观察联苯双酯滴丸预防抗结核药物肝损害的效果 方法：将286例初治肺结核病例分为治疗组和对照组，在相同抗结核方案下，治疗组加用联苯双酯滴丸，对照组加用维生素C片。结果：治疗组143例出现ALT异常3例，对照组143例出现ALT异常16例，两组对照有显著性差异。结论：联苯双酯滴丸早期常规应用，能有效预防抗结核药物肝损害。
临床应用
一、显著的保肝降酶作用目前，有认为联苯双酯仅能对肝细胞内的转氨酶活力产生暂时的可逆性抑制作用，而不能改变肝组织的病理损伤过程。这一观点的产生主要来源于临床上用联苯双酯治疗肝炎患者，在停药后可出现反跳现象。然而大量的动物实验和临床研究的结果表明，上述的观点是片面的。实际上，联苯双酯可减轻各种致病因子对肝组织的结构损伤，具有显著的保肝降酶作用。
符铁波等采用原代大鼠肝细胞体外培养的方法，观察了四氯化碳(CCL4)和D－氨基半乳糖致肝损害时联苯双酯的保护作用，电镜下扫描发现CCL4中毒组大鼠肝细胞膜表面的绒毛疏松、脱落和融合突起，排列不整齐，形状不规则，膜损伤率达89％，但予联苯双酯预处理后，CCL4所致的肝细胞膜表面损伤的程度则明显减轻，绒毛排列较规则和致密，脱落和融合突起现象减少，膜表面较光滑，形状较规则，膜损伤率降至54％。由D－氨基半乳糖引起的肝损伤，联苯双酯亦有类似的保护作用。此实验还发现连续1O天给大鼠口服联苯双酯能明显增加肝脏核糖体特别是游离型核糖体蛋白质和RNA含量，由此推测联苯双酯可通过增加二者含量，加速细胞固有结构蛋白质的合成，加强细胞膜的结构和功能，从而增强肝细胞对毒物的抵御能力和损伤修复能力。汪茂荣等亦通过体外胎肝细胞CCL4中毒模型，发现联苯双酯能明显减轻CCL4引起的肝细胞损伤，不仅ALT和AST的释放明显减少，细胞膜表面结构的完整性也受到保护，且联苯双酯对肝细胞膜的稳定程度与其降低转氨酶程度相一致。
el-Sawy等报道联苯双酯对正常大鼠肝脏酶类无明显影响，但可明显降低化学性肝损伤大鼠的肝脏酶类水平，且病理学检查显示肝组织学有所改善。陈少华等体外研究的结果表明，在体外ALT、AST的活性并不受联苯双酯溶液浓度的影响，证实联苯双酯不是转氨酶的可逆性抑制剂，提示联苯双酯降酶的机理不是联苯双酯对血清酶的直接抑制作用，而主要是通过改善肝细胞的结构和功能来实现的。我们最近的实验研究亦证明，联苯双酯不仅能显著降低CCl4所致急性肝损伤大鼠血清ALT、A水平，而且经肝组织切片发现联苯双酯可明显减轻肝细胞脂肪变性、炎细胞浸润和纤维组织增生。上述多项实验研究结果表明，联苯双酯的保肝降酶机理与其稳定肝细胞膜，增强对肝细胞损伤的修复，改善肝组织的病理损害有关。
在临床研究方面，应用联苯双酯与甘利欣(目前很常用且被公认为有保肝降酶作用的甘草酸制剂)对慢性肝炎进行随机对照试验，结果表明联苯双酯的疗效远优于甘利欣。郭雅玲等观察到使用联苯双酯治疗慢性病毒性肝炎时，ALT、AST均可降至正常，只是两者在复常时间和下降幅度方面存在着差别，原因可能与及AST在肝细胞内分布不同(主要分布在胞浆而AST主要分布在线粒体内)，线粒体膜修复慢于肝细胞膜修复有关。他们还发现用联苯双酯后血清ALT、AST下降的同时血清胆红素亦随之下降，伴白蛋白水平升高和患者自觉症状改善，进一步说明联苯双酯在降低ALT、AST的同时修复损害的肝细胞，改善肝功能。另外，有研究表明联苯双酯可在调整红细胞膜屏障功能的前提下，维持红细胞的可塑性和变形性，改善血液流变性，促进血液循环及对肝细胞的供血、供氧，这对维持或恢复肝细胞的正常功能状态是大有裨益的。
二、解毒作用实验研究表明，联苯双酯具有增强肝脏解毒功能和减轻肝脏病理损伤的作用。肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类，其中最重要的是肝微粒体细胞色素P450酶系。联苯双酯可增加肝微粒体细胞色素P450含量，使谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽S转移酶(GST)的活性明显增高，因而能明显增强肝脏解毒功能，减轻肝脏的病理损伤。在黄曲霉素B1(AFB1)引起的大鼠肝脏损伤实验中，用联苯双酯可明显降低AFB1引起的大鼠血清转氨酶升高。联苯双酯作为肝微粒体细胞色素P4502B1的诱导剂，可诱导其介导的7－戊氧基试卤灵O-脱烷基化酶(PROD)和GST的活性。因此，联苯双酯可通过增加大鼠肝脏对AFB1代谢的解毒功能起到肝保护作用。此外，联苯双酯还可有效地防治抗癌药、抗结核药、抗精神病药、激素等引起的药物性肝损害，其作用机理可能也与诱导肝脏细胞色素P450酶系的活性加快药物在肝脏的代谢有关。
三、抗氧化作用自由基对肝损害起着不可忽视的作用，其对肝细胞的毒性作用要通过两种方式进行：(1)活化分子氧，产生超氧离子，使细胞膜上的多价不饱和脂肪酸发生脂质氧化，从而破坏肝细胞内膜结构导致肝脏受损，功能障碍；(2)自由基易和膜蛋白及酶蛋白结合，使肝细胞内抗氧化物和蛋白含量降低，影响物质在肝细胞内的分解代谢。el-Sawy等研究发现联苯双酯能明显增高正常大鼠和化学性肝损伤大鼠肝脏内还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶，并降低膜脂质过氧化的最终分解产物丙二醛的含量。Kim等发现给予大鼠联苯双酯能降低酒精性肝脂肪变性所致甘油三酯和胆固醇升高，并可抑制肝匀浆中丙二醛的生成。可见联苯双酯可能具有明显的抗氧化作用，能降低肝脏脂质过氧化反应，保护肝细胞生物膜结构，促进肝细胞再生和改善肝脏功能。国内李烨等也报道联苯双酯可显著改善他克林(THA)引发的肝损伤，并认为联苯双酯的肝保护机理可能亦与其降低THA引发的肝脂质过氧化反应有关。
四、抗炎及免疫调节作用肝炎病毒感染可致机体免疫系统活化，产生并释放多种细胞因子，保护机体和抵抗侵袭。但在某些情况下，过量产生的细胞因子则可介导炎症反应，如内毒素血症时，单核巨噬细胞产生肿瘤坏死因子一a(TNF-a)、白细胞介素1(IL_1)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)等的能力大大增强，这些细胞因子通过复杂的协同效应，扩大肝内炎症反应，介导肝细胞损伤，引起病理性损害。有研究发现给予大鼠联苯双酯预处理后可抑制脂多糖(LPS)诱导的I-kappaBa降解，降低NF-~cB活性，抑制肝脏TNF-amRNA的表达，降低血浆TNF-a水平。NF-~cB是具有多样和重要功能的转录因子，它调控大多数炎性因子基因的表达，在机体免疫反应和免疫应答中起着中心调控作用，LPS可通过激活单核细胞NF-~cB来诱导炎性细胞因子TNF-a的合成。TNF-a在内毒素所致肝损伤中起着重要作用，它能迅速启动单核一巨噬细胞系统，促进趋化因子和粘附因子的合成，活化中性粒细胞，促进其趋化聚集于肝脏，释放蛋白酶或氧自由基，造成肝细胞损伤。上述实验结果表明联苯双酯可通过抑制TNF-a的形成进而抑制炎症反应。此外，有学者发现联苯双酯还能有效地阻止乙醇诱导的体液免疫抑制，表现为联苯双酯促进脾溶血空斑形成细胞(PFC)产生，使血细胞凝集效价复常，提高次级IgG抗体对牛血清白蛋白的应答。联苯双酯也可预防CC14诱导的免疫毒性作用，提高脾脏、胸腺指数，增强NK细胞及吞噬细胞的活性。有学者在对酮康唑所致免疫抑制小鼠研究中发现，联苯双酯和酮康唑联合可增强对绵羊红细胞(SRBC)的迟发型超敏反应及NK细胞、吞噬细胞的活性，说明联苯双酯能提高受酮康唑免疫抑制小鼠的免疫功能。由此可见，联苯双酯无论是对体液免疫抑或细胞免疫都可能具有一定的调节作用。
适应症
临床用于慢性迁延型肝炎伴ALT升高者，也可用于化学毒物、药物引起的ALT升高。
用法用量
口服：滴丸剂，5粒/次，每日3次，必要时6～10粒/次，每日3次，3月，ALT正常后改为5粒/次，每日3次，连服3月。
儿童口服：0.5mg/kg，，每日3次，连用3～6个月。
不良反应
个别病例可出现口干、轻度恶心，偶有皮疹发生，一般加用抗变态反应药物后即可消失。
禁忌
肝硬化者禁用。慢性活动性肝炎者慎用。
注意事项
1．少数病人用药过程中ALT可回升，加大剂量可使之降低。停药后部分患者ALT反跳，但继续服药仍有效。
2．个别患者于服药过程中可出现黄疸及病情恶化，应停药。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】
儿童用药剂量酌减。
【老年患者用药】
老年患者慎用本品。
2010版中国药典修订增订内容
联苯双酯滴丸
Lianbenshuangzhi Diwan
Bifendate Pills
书页号：2005年版二部－685
[增订]
【鉴别】 （2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
[修订]
【检查】 含量均匀度 取本品1粒，置乳钵中，研细，加甲醇适量，研磨，并用甲醇分次转移至100ml量瓶中，超声处理20分钟，使联苯双酯溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（附录Ⅹ E）。
【含量测定】 照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（60：40）为流动相；检测波长278nm。理论板数按联苯双酯峰计算不低于4000。
测定法 取本品20丸，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于联苯双酯1.5mg），置100ml量瓶中，加甲醇80ml，超声处理20分钟，使联苯双酯溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取联苯双酯对照品15mg，置250ml量瓶中，加甲醇200ml，超声处理20分钟，使联苯双酯溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
