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拉米夫定胶囊

功能概述

拉米夫定胶囊（商品名：万生力克）是核苷类似物，抗病毒药物。对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。主要用于治疗伴有丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的慢性乙型肝炎病人的治疗。

药品信息

商品名称：万生力克

通用名称：拉米夫定胶囊

英文名称：Lamivudine Capsules

汉语拼音：Lamifuding Jiaonang

类别：核苷类似物

成份：本品主要成份为拉米夫定。

化学名称：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)- 1H-嘧啶-2-酮

化学结构式：分子式：C8H11N3O3S

性状：本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒和粉末。

适应症：适用于伴有丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。

规格：0.1g

用法用量：本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每次0.1g（一粒），每日一次，饭前或饭后服用均可。

贮藏：遮光，密封，在30℃以下干燥处保存。

包装：铝塑包装，每板7粒；每盒1板；每板7粒；每盒2板。

有效期：24个月

执行标准：国家食品药品监督管理局YBH02712011

批准文号：国药准字H20110078

生产企业：北京万生药业有限责任公司

零售企业：上海云开大药房有限公司

疗程

1、对于HBeAg阳性的病人，根据已有的研究资料，建议应用本品治疗至少一年，且在治疗后发生HBeAg血清转换（即HBeAg转阴、HBeAb阳性），HBV DNA转阴，ALT正常，经过连续两次，至少间隔3个月监测确认确认疗效巩固，可考虑终止治疗。

2、对于HBeAg阴性的病人，尚未确定合适的疗程，在发生HBeAg血清转换或治疗无效（HBV DNA水平或ALT水平仍持续升高）者，可以考虑终止治疗。

3、对于出现TMDD变异的病人，如果其HBV DNA和ALT水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药，必要时加强支持治疗。

4、如果其HBV DNA和ALT持续在治疗前水平以上，应加强随访，在密切监察下由医师视具体情况采取适宜的疗法。如果经过2次，至少间隔3个月检测确认HBeAg血清转换，HBVDNA转阴，可考虑终止治疗。对于在本品治疗过程中合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不已轻易停药，并应加强对症保肝治疗。如果治疗期间HBV DNA和ALT仍持续在治疗水平以上，治疗前HBeAg阳性的病人未出现HBeAg血清转换，提示治疗无效，可终止治疗。对显示有肝脏组织学检查等其它临床指征的，在本品治疗过程中出现病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。

5、如果终止拉米夫定治疗，在停药后至少4个月内，医生应对病人进行密切随访观察（随访频率根据病人情况而定），定期检测ALT和胆红素水平、HBV DNA 和HBeAg情况，以防肝炎复发。4个月后，可根据临床需要继续随访。

6、肾功能损伤者：由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度（药时曲线下面积AUC）有所升高。考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定100mg禁用于血清肌酐清除率<50ml/min的慢性乙肝病人。

7、肝功能损伤者：对有严重肝功能损伤者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究数据表明，除非患者合并肾功能损害，否则单纯肝功能不全不会对拉米夫定的药代动力学有显著影响。药代动力学研究结果提示，对有中度或重度肝脏损害的患者不必调整用药剂量。

药理作用

拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式，通过乙型肝炎病毒(HBV) 多聚酶嵌入到病毒DNA 中，竞争性抑制脱氧胞嘧啶核苷酸的利用，导致DNA链合成中止。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物α、β和γ-DNA 多聚酶的弱抑制剂。在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为17-19小时。拉米夫定为一种抗病毒药，在多种实验细胞系及感染动物模型上均表现出对乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有两种动物模型(小鸭和黑猩猩)在停止本品治疗后的4和14天内分别出现乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。

长期使用拉米夫定，可导致HBV对其敏感性降低。病毒株基因型分析显示，此种变化与HBV聚合酶催化反应区YMDD序列552位点上的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代以及528位点上的亮氨酸被蛋氨酸取代有关。在体外，含YMDD变异的HBV重组体的复制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它变异是否与其对拉米夫定的体外敏感性下降有关。

毒理研究

遗传毒性

拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化试验中未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞核小鼠淋巴瘤试验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口服给予拉米夫定2000mg/kg（血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60~70倍），未见明显的遗传毒性。

生殖毒性

大鼠经口服给予拉米夫定4000mg/kg/天（血药浓度为人临床血药浓度的80~120倍），其生育力和断奶后子代的存活、生长、发育未受明显影响。

致癌性

大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的34倍（小鼠）和200倍（大鼠）是未表现出明显的致癌性。

药代动力学

吸收

拉米夫定可被胃肠道良好吸收，正常情况下成人口服拉米夫定后生物利用度为80-85%。口服给药后，最大血药浓度(Cmax)的平均达峰时间(Tmax)约为1小时。以每日1次，每次100mg的治疗剂量给予拉米夫定，其最大血药浓度Cmax为1.1-1.5mg/mL(4.8-6.5mmol/L)左右，谷值血药浓度为0.015-0.020mg/mL(0.065-0.087mmol /L)。拉米夫定与食物同时服用可延迟Tmax并降低Cmax(最大至47%)，但不会改变其生物利用度(按药时曲线下面积计算)，因此，饭前和饭后服用本品均可。

分布

静脉给药研究结果表明，拉米夫定平均分布容积为1.3L/kg，在治疗剂量范围内药代动力学呈线性，并且与白蛋白的血浆蛋白结合率较低(<36%)。有限的资料表明拉米夫定可通过中枢神经系统，进入脑脊液(CSF)中，口服拉米夫定2-4小时后，脑脊液/血清中药物浓度的比值平均约为0.12。

代谢

代谢是拉米夫定清除的一个次要途径，唯一已知的拉米夫定在人体中的代谢物是转硫代谢物。由于拉米夫定的肝脏代谢程度低(5-10%)，且血浆蛋白结合率低，所以拉米夫定与其代谢物之间发生相互作用的可能性很小。

排泄

拉米夫定主要以原形经肾小球过滤和分泌(有机阳离子转运系统)，自尿中排泄，肾清除约占其总清除的70%，平均系统清除率为0.3L/ h/kg，清除半衰期为5-7小时。

特殊人群

对肾功能损伤者的研究显示肾功能不全影响拉米夫定的清除。对肌酐清除率<50mL/分的患者应降低用药剂量。

肝功能损伤对拉米夫定的药代动力学特性无影响。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有肾功能损害，否则单纯肝功能损害对拉米夫定的药代动力学特性无影响。

老年人机体正常老化伴有肾脏功能减退者在临床上对拉米夫定的药代动力学特性无显著影响，只有在肌酐清除率< 50mL/min时才会有所影响。

不良反应

在警告和注意事项中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件（乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现）。在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。多数不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似（详见下表）。最常见的不良事件为不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。在成人中进行的3项安慰剂对照临床试验治疗期间出现的部分不良事件（发生率≥5%）

禁忌

对拉米夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。

注意事项

1.应提醒病人注意，拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。病人必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药,并需在治疗中进行定期监测。至少应每3个月测一次ALT水平，每6个月测一次HBV DNA 和HBeAg。

2.HBsAg阳性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。

3.耐药相关性随HBV变异株的出现：在对照性临床试验中，初始下降到检测限下之后的HBVDNA，在拉米夫定存在下又再次出现的患者中检测到了YMDD突变型HBV。这些变异株与体外实验中对拉米夫定的敏感性下降有关。在52周时具有YMDD变异HBV的拉米夫定治疗患者与没有YMDD变异迹象的拉米夫定治疗患者相比，说表现出的治疗应答下降，包括较低的HBeAg血清转换率和HBeAg消失率（不超过安慰剂给药组），较高的阳性HBVDNA的再出现率，以及较高的ALT升高率。在对照试验中，但患者出现YMDD变异时，他们的HBVDNA和ALT将比自身先前的治疗时水平升高。已有报告在某些具有YMDD变异的患者，包括来自肝脏移植患者和来自其他临床试验患者中，出现乙型肝炎恶化情况，包括死亡。在临床实践中，如果怀疑出现病毒变异株，则在拉米夫定治疗期间监测ALT和HBVDNA水平将有助于进行治疗决策。

4.研究人群限制：尚未在失代偿肝病或器官移植患者，小于2岁的儿科患者，乙肝病毒和丙肝病毒，丁型肝炎或HVI双重感染者，或者其他未包含进入主要的Ⅲ期临床对照性研究的患者中确立拉米夫定的安全性和有效性。没有妊娠妇女和对母婴垂直传播影响的相关数据，所以应使用适当的婴儿免疫以避免新生儿感染乙肝病毒。

5.治疗期间对患者的评价：治疗期间应由慢性乙型肝炎治疗经验的医生对患者进行定期监测。尚未确立使用拉米夫定治疗1年以上的安全性和有效性。治疗期间，例如持久性ALT重新升高，HBVDNA水平在初期下降到检测限以下之后又随时间而上升，肝病的临床征象或症状恶化和/或肝坏死性炎症观察结果恶化等此类事件合并出现时，应考虑此类观察结果。

最佳治疗期，治疗过程中出现持久的HBeAg血清转化，以及治疗应答与远期结果如肝细胞性癌症或失代偿性肝硬化之间的关系尚不明确。

药物过量

没有已知的拉米夫定解毒剂。曾报告一名成年人吞服了6克拉米夫定，没有记录到临床征象或症状，且无正常保存的血液学化验结果。鉴于通过（4小时）血液透析，非卧床腹膜透析和自动腹膜透析所清除的拉米夫定的量微不足道，所以尚不明确拉米夫定过量事件中连续性血液透析所能提供的临床效益。如果发生药物过量，则应对患者进行监测，需要时进行标准化支持性治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：本品对妊娠妇女的安全性尚未建立。动物的生殖研究表明本品没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，可增加早期胚胎死亡的几率。拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘，新生动物体内的血清药物浓度与母体和脐带内的相似。

目前尚无本品用于孕妇的资料，因此服药期间不宜怀孕。

对于使用拉米夫定期间不慎怀孕的妇女必须考虑到停止拉米夫定治疗后肝炎复发的可能，是否终止妊娠，须权衡利弊并与患者及其家属商量。

哺乳：口服给药后，拉米夫定在母乳中的浓度与血浆中的相似（范围在1~8μg/ml(4.4~34.9μmol/ml)），故建议正在服药的妇女不要哺乳婴儿。

万生力克停药标准

专家指出，乙肝患者使用拉米夫定治疗停药需要谨慎，不按原则停药很容易导致病情反跳。因乙肝患者的病情和体质不同，所以停药时间也因人而异，目前业界对停用拉米夫定的要求是这样认识的：

1、拉米夫定用药周期较长，至少在18个月以上。

2、慢性乙肝患者（治疗前HBV DNA阳性，HBeAg阳性，ALT升高2倍以上）服用拉米夫定1年后，治疗后HBV DNA转阴，HBeAg转阴，抗-HBe出现，ALT复常，症状消失，还要坚持6个月以上，病情维持稳定就可以停药了。

3、慢性乙肝患者在治疗前HBeAg为阴性，但是HBV DNA阳性，拉米夫定必须服用两年，待HBV DNA转阴后可考虑停药。

4、慢性乙肝病人在服用拉米夫定治疗过程中，如果转氨酶ALT明显升高，达到500单位以上，甚至发现黄疸，此时不可轻易停药，应当联合其他抗病毒药（咨询医生）同时用大剂量胸腺肽和保肝药，对症治疗，直到病情稳定半年后才考虑停药。

5、服用拉米夫定治疗6个月，转氨酶ALT升高<500单位，HBV DNA水平较治疗前高，持续不降，可考虑停药，或改用其他抗乙肝病毒药治疗。

6、治疗过程中如果发现乙肝病毒变异，转氨酶轻度升高，此时一边观察，一边继续服药，不必急于停药，病人仍可收益。

复发后的再治疗

慢乙肝的难治就在于目前临床上应用的所有口服抗病毒药物都是通过长期抑制病毒复制而减少疾病进展，但不能彻底清除位于肝细胞核内的乙肝病毒复制模板cccDNA，因此在停药后，乙肝病毒有可能再次复制导致慢乙肝复发。

对于通过拉米夫定治疗达到停药标准停药后复发的患者，由于对拉米夫定应答良好，应该首先考虑仍给予拉米夫定再次治疗。

对于因各种原因未达到停药标准而停药的患者，如果停药时候未发生耐药，且已经获得了病毒学应答，则再治疗时建议可以再次采取拉米夫定优化治疗原则重新治疗。若是在停药前疗程已经超过24周仍未能获得病毒学应答，继续单一用药将来获得完全应答的可能性小，且易发生耐药，推荐直接采用拉米夫定联合阿德福韦酯的联合再治方案。

对于证实拉米夫定耐药的患者，再治疗时宜根据耐药位点制定联合治疗方案。

专家强调，对于经治复发患者来说，再治疗时最怕的就是换药，换药将可能导致多重耐药，从而增加治疗难度。如果贯穿优化治疗原则，则可以增加疗效。

治疗效果

拉米夫定抑制病毒效果十分明显，根据国内外随机对照临床试验结果，2周内能使HBV DNA水平下降97%。治疗12个月末，病人的HBV DNA转阴率达到80%。拉米夫定对肝功能和肝组织学的改善也有明显的作用，大多数病人ALT 正常化，治疗12个月末，ALT复常率能达到70%以上。而且拉米夫定唯一被证实可以延缓疾病进展的抗乙肝病毒药物。

生物等效性研究

试验采用开放随机双处理、双周期，两序列的交叉设计研究受试制剂与参比制剂的生物等效性。应用高效液相色谱-质谱联用法测定健康受试者服药后不同时间的血药浓度，考察北京万生药业有限责任公司研制的拉米夫定胶囊（万生力克）与葛兰素史克制药（苏州）有限公司生产的拉米夫定片（贺普丁）的相关药代动力学参数及生物利用度，评价两种制剂之间的生物等效性。

研究结果：

项目　受试制剂　参比制剂

t1/2　3.45 1.19 h　3.33 1.30 h

Cmax　1514 307.2ng/ml　1516304.2 ng/ml

Tmax　1.13 0.24 h　1.00 0.26 h

AUC0-t　5039 1407 ngh/ml　49651406 ngh/ml

AUC0-¥　51841484 ngh/ml　50841439 ngh/ml以AUC0-t计算，与参比制剂相比，受试制剂拉米夫定的平均相对生物利用度为102.6 % 15.8 %。经主要药动学参数对数转换后进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和[1-2α]置信区间法进行生物等效性评价，其中Tmax采用非参数检验法。结果表明，北京万生药业有限责任公司研制的拉米夫定胶囊（受试制剂）的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均拒绝生物不等效假设。受试制剂中，拉米夫定AUC0-t、AUC0-∞的90%置信区间分别为参比制剂的95.6%~107.8%和95.6%~108.4 %，Cmax的90 %置信区间为参比制剂的93.1%~106.9 %，Tmax差异无统计学意义。

实验结论证明北京万生药业有限责任公司研制的拉米夫定胶囊0.1g（受试制剂，规格：0.1g/粒）与葛兰素史克制药（苏州）有限公司生产的拉米夫定片0.1g（参比制剂，规格：0.1g/片）具有生物等效性。*

*报告名称：拉米夫定胶囊人体生物等效性试验研究总结报告；伦理批件号：20090613-1；临床试验批件号：2009L00657；研究机构名称：辽宁中医药大学附属第二医院药物临床试验机构

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