长效奥氮平注射液

长效奥氮平注射液是一种试验配方，它结合了非典型抗精神病药 Zyprexa(R)（奥氮平）和双羟萘酸（可生成一种盐类物质），能够将奥氮平的药效最长维持至4周。对于那些精神分裂症患者而言，由于他们很难坚持每天治疗，因此长效可注射抗精神病药物能够改善疗效。

礼来公司 (Lilly) 临床研究医师 David McDonnell 医学博士表示：“有些精神分裂症患者虽然已经从奥氮平药物中受益，但由于无法长期坚持，因此依然饱受病痛折磨。会上展示的这些研究就长效奥氮平注射液在患者治疗过程中所发挥的作用提供了一些见解。由于精神分裂症的性质是长期、严重的，并且坚持长期治疗十分困难、药物配给机构的数量也十分有限，因此，如果长效奥氮平注射液获得批准，那么该制剂将成为一项极具价值的治疗方案。”

针对长效奥氮平注射液应用的独立监管评审活动即将在欧盟、加拿大、澳大利亚和美国之间展开。目前，长效奥氮平注射液正在接受欧盟人用医药产品委员会 (CHMP) 的评审，CHMP 的意见将决定该制剂能否向监管机构提交申请并获得各国市场许可证。

至编者：

HGKA 简介（一项为期24周的药效研究）

总共有1,065名精神分裂症成年门诊病人参与了这项为期24周的双盲维持期研究。这些先前已经服用4周至8周开放性口服奥氮平（每天10毫克、15毫克或20毫克）的患者，其病情已经稳定。他们被随机分配为三组，分别接受：a长效奥氮平注射液的三种剂量疗法之一（每2周150毫克、每2周300毫克或每4周405毫克）；b 长效奥氮平注射液的低参考剂量（每4周45毫克）；c 维持他们先前口服奥氮平的稳定剂量。在研究过程中不允许补充任何口服抗精神病药。

临床稳定性的评估依据是口服奥氮平剂量的变化及标准衡量方法，其中包括“临床疗效总评量表-病情改善情况”(CGI-I) 和“简明精神病评定量表”(BPRS) 的评级。症状严重程度的评估则依据“阳性和阴性症状量表”(PANSS)、由“PANSS”衍生而来的“BPRS”、以及“临床疗效总评量表-病情严重程度”(CGI-S) 和“CGI-I”的评级。

研究表明，长效奥氮平注射液剂量的积极疗效最多可维持6个月。接受长效奥氮平注射液治疗剂量（每2周150毫克、每2周300毫克、每4周405毫克）患者的 PANSS 总分中，其开始到终点的平均变化值与那些接受参考剂量的患者有明显差异（前、后者之比分别为：2.7、-2.2、-0.1比7.3；所有 p<0.001）。接受治疗剂量（每2周150毫克、每2周300毫克、每4周405毫克）与参考剂量（每4周45毫克）两小组之间的 PANSS 总分的明显差异分别自试验后第11周、第3周和第2周开始显现，并且这种状况一直延续至研究 (p<0.05) 结束。

长效奥氮平注射液的治疗剂量与参考剂量之间的类似差别也同样出现在 BPRS 总分、CGI-I 分数和 CGI-S 分数中。口服奥氮平小组 PANSS 总分的开始至终点平均变化值（-1.7）与接受长效奥氮平注射液最高剂量小组的变化值（-2.2，每2周300毫克；p=0.606）无明显差异，但是明显高于其它接受长效奥氮平注射剂量的小组 (p<0.01)。

除注射相关病例外，长效奥氮平注射液的安全性记录与口服奥氮平一致。在6个月的治疗中，中止率很低。较接受每4周45毫克长效奥氮平注射液治疗的患者（8.3%，P均小于或等于0.05）而言，那些接受口服奥氮平治疗的患者（21.4%），以及那些分别接受每2周150毫克长效奥氮平注射液治疗的患者（16.4%）、每2周300毫克长效奥氮平注射液治疗的患者（20.7%）和每4周405毫克长效奥氮平注射液治疗的患者（15.2%，）的体重均较基线水平增加7%或以上。包括注射疼痛等所有注射部位反应的发病概率为2.8%。5%以上的患者所报告的不良反应包括失眠、体重增加、焦躁、鼻咽炎、嗜睡和头痛。在 HGKA 中，有两名患者出现了长效奥氮平注射液的注射后综合症，但均已完全康复，其中还包括一系列镇静症状（严重程度从轻度到昏迷不等）和/或谵妄症状（包括混乱、迷向、不安、焦躁和其它认知障碍）。其它症状还包括锥体外系症状、构音障碍、运动失调、侵略性、头昏、乏力、过度紧张和抽搐。

今年早些时候，精神分裂症国际研究协会 (SIRS) 大会披露了与这项研究相关的病症复发的主要终点数据。这些数据表明，相对于那些接受参考剂量治疗，所有接收三种长效奥氮平注射液的高剂量患者，其病症复发间隔时间更长久；并且那些接受每4周405毫克、每2周150毫克和每2周300毫克剂量治疗的患者与口服奥氮平的患者相比，其病症复发间隔时间相仿。

长效奥氮平注射剂的注射后综合症分析简介

正如所有药物治疗一样，使用长效注射剂也普遍存在着风险。纵观所有长效奥氮平注射剂的临床试验，除了与注射相关病例和长效奥氮平注射剂注射后综合症之外，长效奥氮平注射剂显示出了同口服制剂相似的安全性。

此项分析旨在对长效奥氮平注射剂临床试验中的长效奥氮平注射剂的注射后综合症病例进行研究，从而制定恰当的风险和医疗管理建议。截至2007年9月30日的所有已完成和进行中的长效奥氮平注射剂临床试验的安全数据汇集工作已经完成；截至2008年5月31日的不良事件数据的审查工作也已结束。

截至2008年5月31日，28名患者在使用40,000多支长效奥氮平注射剂后，其综合症的发病率为29例，经统计，发病率为每支注射剂0.07％、每名患者1.4％、或者约每1400支注射剂会发生一例。没有发现任何临床上的生命体征减弱现象，并且所有患者均在1.5至72小时内完全康复，摆脱了长效奥氮平注射剂综合症的迹象和症状。约70％的患者在康复后继续接受该注射剂的治疗。在治疗一年后出现长效奥氮平注射剂综合症病例的累计风险为0.7％至1.2％。（由于注射间隔时间不确定，因此这些数据仅代表一个范围）。

在截至7月31日的所有临床试验中，没有出现其它长效奥氮平注射剂综合症病例。

通过广泛审查出自所有长效奥氮平注射剂临床试验的安全数据集锦，并将对这些病例的认知作为识别和尽量减少相关症状的主要方法，礼来提出了一个控制长效奥氮平注射剂综合症风险的综合计划，其中包括一份详细的药品标签，注明了注射后观察期方案和一项针对广泛医疗保健供应商的培训和教育计划。

长效抗精神病药注射剂简介

据世界生物精神病学会联合会 (WFSBP) 指南介绍，较差和部分治疗依从性是精神分裂症长期治疗的主要问题。当患者出于方便角度考虑而愿意接受这项治疗时，而长效制剂能避免出现类似患者对口服药物产生非依从性的现象，因此，长效制剂应当被视为一种可选治疗方案。（2）

在使用长效抗精神病制剂时，其治疗依从性已经得到了提高，并且治疗失败率也有所降低。（3）通过执行长效药物疗法，医疗专员就能知晓患者在何时接受了药物治疗，并且能够在患者没有按照预定时间接受注射时，迅速诊断出该患者的非依从性。（4）与口服和短效注射制剂有所不同的是，长效抗精神病制剂能够在一段较长时期内将活性药物的稳定、有效的血药浓度维持在治疗范围内。（5）

精神分裂症简介

精神分裂症是一种严重并令人衰弱的疾病，其症状表现为妄想（错误信念无法用理智来纠正）、幻觉（通常表现为不存在的声音或景象）、言语无序和严重紊乱或行为紧张。这些迹象和症状与社会或职业功能明显障碍有关。精神分裂症的构成特征包括，患者在1个月期间的大部分时间内表现出典型的上类迹象和症状，以及至少持续6个月的上类部分紊乱症状。（6）除这些症状之外，精神分裂症患者比普通人群更容易患上药物并发症。

奥氮平简介

自奥氮平于1996年上市以来，全球已经有约2400万名患者接受了该制剂的治疗。18岁以下患者慎用奥氮平。

在欧洲，奥氮平在精神分裂症和临床试验中必不可少，在表现出初步治疗效果的患者的持续治疗中能够在维持临床疗效方面发挥显著作用。它还是治疗中度和重度躁狂发作患者必不可少的药物，并且对于那些在接受奥氮平治疗后已产生显著疗效的躁狂发作患者而言，该药物还能用来预防患者躁郁症的复发。

安全信息

使用奥氮平很少会出现与酮酸中毒或昏迷不常相关的高血糖和/或糖尿病加重或恶化等症状，其中包括一些致命性病例。在某些情况下，使用该药会首先出现体重增加的症状，这也可能会成为上述症状的诱发因素。适当的临床监测是明智之选，尤其是针对那些糖尿病患者和那些存在糖尿病风险因素并被建议接受血糖定期控制的患者而言更是如此。

安慰剂对照临床试验已观察到，接受奥氮平治疗的患者的血脂会出现不良变化。空腹血脂值（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）的平均升幅高于那些在治疗开始时没有血脂失调迹象的患者。在临床上，血脂变化应得到适当控制，特别是那些脂质异常的患者和存在血脂紊乱加重风险因素的病患。

随着时间的推移，体重增加、血糖、总/低密度脂蛋白/高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯出现重大临床不良变化的患者数量也在不断增加。在成人患者接受治疗的9至12个月后，其血糖平均值的增长率低于接受治疗约4-6个月的患者。

和所有抗精神病药物一样，接受奥氮平治疗的患者很少出现罕见却可能致命的神经阻滞剂恶性综合征(Neuroleptic Malignant Syndrome,NMS)。一旦出现这种疾病的发病迹象和症状，建议立即停止用药。NMS 的临床症状有高烧、肌肉僵硬、精神失常和自律神经失调症状（脉搏或血压失常、心动过速，发汗及心律紊乱）。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）以及急性肾脏衰竭。

同时，和所有抗精神病药物治疗一样，奥氮平的处方应符合尽量减少迟发性运动障碍 (Tardive Dyskinesia，TD) 的需求。迟发性运动障碍加重的风险在治疗期间会有所增加。一旦观察到迟发性运动障碍的发病迹象和症状，应考虑减少用药剂量或停止用药，另外还需注意的是，停止用药后上述症状可能会加重甚至恶化。

其它潜在的严重不良事件包括低血压、抽搐、催乳素水平升高、肝酶升高、血栓梗塞症、中性粒细胞减少症、出汗、失眠、颤抖、焦虑、恶心或呕吐等。

对奥氮平有过敏症状的患者和狭角性青光眼患者均不能使用奥氮平进行治疗。由于在临床中已观察到死亡和脑血管意外事件发生的频率有所增长，因此老年痴呆症相关的精神病和/或行为障碍症患者也不能使用奥氮平进行治疗。另外，该药物还不能被帕金森氏病患者用来进行与精神病相关的多巴胺激动剂治疗。

在奥氮平治疗临床试验中，1%或以上患者最常见的不良反应有嗜睡、体重增加、嗜酸粒细胞增多、催乳素、胆固醇、血糖和甘油三酯水平升高、糖尿症、食欲、头昏、失静、帕金森症、运动障碍、体位性低血压和抗胆碱等症状增加、肝转氨酶无症状性短暂升高、皮疹、发虚、疲劳和水肿等。